维布妥昔单抗（Brentuximab Vedotin ）

【药品名称】
通用名：注射用维布妥昔单抗
商品名：安适利
全部名称：维布妥昔单抗，注射用维布妥昔单抗，安适利，ADCETRIS，Brentuximab Vedotin ，BV

【适应症】
本品为靶向CD30 的抗体偶联药物（ADC），适用于治疗以下 CD30 阳性淋巴瘤成人患者：
复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）；
复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）。

【性状】
本品为白色至类白色块状或粉末。

【规格】
每瓶含有维布妥昔单抗 50 mg。
复溶后，每毫升溶液中含有 5 mg 维布妥昔单抗。
本品为注射用溶液浓缩粉末。

【禁忌】
对本品活性成分维布妥昔单抗或其他任何辅料过敏者禁用。由于肺毒性，维布妥昔单抗不可与博来霉素合并使用。

【贮藏】
2 ~ 8˚C 避光保存，不可冷冻。并将药瓶保存于原包装盒中，避光。
在复溶/稀释后，应立即使用本品。若不能及时使用，应将复溶/稀释后的溶液保存于2°C ~ 8°C，最长可保存24个小时。

【包装】
1 瓶/盒。
配有胶塞（丁基橡胶）和密封盖（铝/塑料）的 I 型玻璃瓶，装有 50 mg 维布妥昔单抗。

【有效期】
48 个月。

【执行标准】
进口药品注册标准：JS20130073

【批准文号】
进口药品注册证号：S20200008

【生产企业】
名称：BSP Pharmaceuticals S.p.A
地址：Via Appia Km 65, 561, Latina Scalo (LT) 04013, Italy

【用法用量】
维布妥昔单抗应在具有抗癌药使用经验的医师监督下使用。维布妥昔单抗不能静脉推注或快速滴注给药。只能通过专门的静脉通路给药，不可与其他药物混合。
每次给药前，应监测全血细胞计数。
在输注期间及输注后，应监测患者情况。

用量
复发或难治性 sALCL 及 cHL
本品推荐剂量为 1.8 mg/kg，30 分钟以上静脉输注给药，每 3 周 1 次。
如果患者体重大于 100 kg，使用 100 kg 计算剂量。
治疗应持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
患有复发或难治性 cHL 或 sALCL 且疾病稳定或改善的患者应至少接受 8 个周期和至多 16 个周期（约 1 年）的治疗。

既往接受过系统性治疗的pcALCL或MF
本品推荐剂量为1.8 mg/kg，30分钟以上静脉输注给药，每3周1次。
如果患者体重大于 100 kg，使用 100 kg 计算剂量。
治疗应持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
既往接受过系统性治疗的pcALCL或MF患者应接受至多16个周期的治疗。

用法
一般注意事项
应注意妥善处理和处置抗癌药的流程。
在处理该药物的全过程中，应遵守正确的无菌技术。

复溶说明
每瓶单次必须使用 10.5 ml 注射用水复溶，终浓度为 5 mg/ml。每瓶过量灌装 10%，每瓶维布妥昔单抗含量为 55 mg，总复溶体积为 11 ml。
1. 沿瓶壁加入液体，不得直接加注于药品块状物或粉末上。
2. 轻轻旋转药瓶直至复溶。不得振摇。
3. 药瓶中的复溶液体应为澄清至微乳光的无色溶液，pH 终值为 6.6。
4. 应视觉检查复溶后的溶液中是否存在外来颗粒物质和/或变色。如果观察到任何变色或颗粒物质，应丢弃药品。
5. 复溶后，应立即稀释至输液袋中。如未立即稀释，则将溶液储存于 2 ~ 8˚℃下，并于复溶后 24 小时内使用。不可冷冻。

输注溶液配制
从药瓶中抽取适当体积的复溶的维布妥昔单抗，并加入至含 9 mg/ml（0.9%注射用氯化钠溶液的输注袋中，使维布妥昔单抗的终浓度达到 0.4-1.2 mg/ml。推荐的稀释体积为 150 ml。也可以使用 5%注射用葡萄糖溶液或注射用乳酸林格液稀释复溶的维布妥昔单抗。
轻轻翻转输注袋，以混合含维布妥昔单抗的溶液。不得振摇。
在抽出所需稀释的体积后，药瓶中任何残留的部分必须根据当地法律法规进行丢弃。
不得向配制后的维布妥昔单抗输注溶液或静脉输注器中加入其他药物。在给药后，应使用 9 mg/ml（0.9%）注射用氯化钠注射液、5%注射用葡萄糖溶液、或注射用乳酸林格液冲洗输注管路。
在稀释后，应立即以推荐的输注速率输注维布妥昔单抗溶液。
自复溶至输注的总保存时间不得超过 24 小时。

特殊人群
肾损害
重度肾损害患者的推荐起始剂量为 1.2 mg/kg，30 分钟以上静脉输注给药，每 3 周 1 次。应该密切监测肾损害患者是否发生不良事件。
肝损害
肝损害患者的推荐起始剂量为 1.2 mg/kg，30 分钟以上静脉输注给药，每 3周 1 次。应密切监测肝损害患者是否发生不良事件。
老年患者
根据群体 PK 分析，老年患者的安全性特征与成年患者一致，因此，65 岁及以上患者的给药建议与成年人相同。
儿童患者
尚不明确 18 岁以下儿童的安全性和疗效。临床前研究中曾观察到胸腺损伤。

周围神经病变
维布妥昔单抗治疗引起的周围神经病变主要为感觉性周围神经病变。还报告过周围运动神经病变病例。维布妥昔单抗诱导的周围神经病变具有累积效应。对患者进行神经病变症状的监测，如感觉减退、感觉过敏、感觉异常、不适、烧灼感、神经性疼痛或虚弱。新发周围神经病变或周围神经病变恶化的患者可能需要推迟给药，改变剂量或终止维布妥昔单抗治疗。

速发过敏反应和输液相关反应
在维布妥昔单抗治疗时发生的输液相关反应包括速发过敏反应。输液期间应监测患者。如果发生速发过敏反应，则应立即并永久性终止使用维布妥昔单抗，并进行适当的治疗。如果发生输液相关反应，应立即中断输液，并采取适当的治疗。对于既往发生过输液相关反应的患者，应在后续输液前采取预防用药。预防用药包括对乙酰氨基酚、抗组胺药物和糖皮质激素。

血液毒性
维布妥昔单抗治疗后有致死性和严重的发热性中性粒细胞减少症病例的报告。可引起持续的（≥1周）重度中性粒细胞减少症，3级或4级血小板减少症或贫血。在维布妥昔单抗每次给药前，应监测全血细胞计数。对3级或4级中性粒细胞减少症患者应更频繁地监测。应监测患者的发热情况。如果发生3级或4级中性粒细胞减少症，考虑推迟给药、降低剂量、终止治疗或在后续维布妥昔单抗剂量治疗时进行G-CSF预防。

严重感染和机会性感染
在接受维布妥昔单抗治疗的患者中有报告严重感染和机会性感染，如肺炎、菌血症和败血症，或感染性休克（包括致死性结局）。治疗期间，应密切监测患者可能出现的细菌、真菌或病毒感染。

肿瘤溶解综合征
肿瘤增殖迅速和肿瘤负荷高的患者发生肿瘤溶解综合征的风险较高。应密切监测并采取适当的措施。

重度肾损害患者的毒性增加
重度肾损害患者发生≥3级不良反应和死亡的频率高于肾功能正常的患者。由于MMAE暴露量较高，重度肾损害患者发生≥3级不良反应的频率可能高于肾功能正常的患者。重度肾损害[肌酐清除率（CrCL）<30ml/min]患者避免使用维布妥昔单抗。

中度或重度肝损害患者的毒性增加
中度和重度肝损害患者发生≥3级不良反应和死亡的频率高于肝功能正常的患者。中度（Child Pugh B级）或重度（Child Pugh C级）肝损害患者避免使用维布妥昔单抗治疗。

肝毒性
接受维布妥昔单抗治疗的患者曾报告严重的肝毒性病例，包括致死性结局。此类病例与肝细胞损伤一致，包括转氨酶和／或胆红素升高。在维布妥昔单抗首次给药后或维布妥昔单抗再治疗后发生此类事件。既存肝病、基线肝酶升高和合并用药也可能增高肝毒性风险。应监测肝酶和胆红素。出现新发肝毒性、肝毒性恶化或复发性肝毒性的患者可能需要延迟给药、调整剂量或终止维布妥昔单抗给药。

进行性多灶性白质脑病
在使用维布妥昔单抗治疗的患者中，John Cunningham病毒（JCV）感染可导致进行性多灶性白质脑病（PML），并可诱发死亡。维布妥昔单抗治疗开始后，首次症状发作时间不同，部分病例发生于初始暴露后3个月内。除维布妥昔单抗治疗外，其它可能的诱发因素包括既往治疗和可能导致免疫抑制的基础疾病。在出现新发中枢神经系统异常体征和症状的患者中，考虑诊断PML。任何疑似PML病例暂停维布妥昔单抗给药，如果可疑PML, 暂停给药。如果确诊为PML，终止维布妥昔单抗给药。

肺毒性
已经报告了非感染性肺毒性事件，包括肺炎、间质性肺病和急性呼吸窘迫综合征（ARDS），部分病例具有致死性结局。应监测患者是否出现肺毒性的体征和症状，包括咳嗽和呼吸困难。如果出现新发肺部症状或肺部症状恶化，在评价期间暂停维布妥昔单抗单抗给药，直至症状改善。

严重皮肤反应
在维布妥昔治疗时报告过Stevens-Johnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN），包括致死性结局。若发生SJS或TEN，终止维布妥昔单抗给药，并应提供适当医学治疗。

胃肠道并发症
接受维布妥昔单抗治疗的患者曾报告急性胰腺炎，包括致死性结局。其他致死性和严重胃肠道（GI）并发症包括穿孔、出血、糜烂、溃疡、肠梗阻、小肠结肠炎、中性粒细胞减少性结肠炎。既存GI受累的淋巴瘤可能增加穿孔风险。如果新发GI症状或GI症状恶化，包括重度腹痛，立即进行诊断评估，并对患者进行适当治疗。

高血糖
已在维布妥昔单抗治疗患者中报告严重的高血糖事件，如新发的高血糖症，原有症状恶化的糖尿病和酮症酸中毒（包括致命结局）。在维布妥昔单抗单药疗法的研究中，8%的患者出现任何级别的高血糖，6%的患者出现3级或4级高血糖。任何级别、3级或4级发病时间中位数为1个月（范围0-10）。高血糖多发出现在高体重指数或糖尿病患者身上。监测血糖，如出现高血糖进展，按临床所示服用抗高血糖药物。

胚胎－胎儿毒性
根据作用机制和在动物中的结果，若对妊娠女性给药，维布妥昔单抗会对胎儿造成伤害。尚没有在妊娠女性中开展充分的、对照良好的维布妥昔单抗研究。维布妥昔单抗在母体暴露的动物造成胚胎-胎儿毒性，包括显著降低胚胎活力和胎儿畸形，其与1.8mg/kg，每3周1次的临床剂量相似。告知有生育能力的女性，在维布妥昔单抗治疗期间及维布妥昔末次给药后至少6个月内，应避免妊娠。如在妊娠期间使用了维布妥昔单抗或是患者在维布妥昔单抗治疗期间妊娠，应告知患者对胎儿的潜在风险。

辅料中的钠盐
该药物中每剂最多含2.1 mmol (或47 mg)钠盐。患者应当考虑控制钠饮食。

【不良反应】
> 10％（未经处理的cHL，任何等级）
贫血（98％）、中性粒细胞减少（91％）、周围感觉神经病（65％）、便秘（42％）、呕吐（33％）、腹泻（27％）、发热（27％）、减轻重量（22％）、口腔炎（21％）、腹痛（21％）、发热性中性粒细胞减少症（19％）、骨痛（19％）、失眠（19％）、食欲下降（18％）、背痛（13％）、皮疹，爆发，发烧（13％）、呼吸困难（12％）、周围运动神经病变（11％）。

> 10％（未经处理的cHL，3或4级）
中性粒细胞减少症（20-62％）、发热性中性粒细胞减少症（6-13％）、贫血（1-11％）。

> 10％（pcALCA或MF，任何等级）
贫血（62％）、周围感觉神经病（45％）、恶心（36％）、腹泻（29％）、疲劳（29％）、中性粒细胞减少症（21％）、呕吐（17％）、瘙痒（17％）、发热（17％）、脱发（15％）、血小板减少症（15％）、食欲下降（15％）、关节痛（12％）、肌痛（12％）、周围水肿（11％）、斑丘疹（11％）、全身性瘙痒（11％）、虚弱（11％）、呼吸困难（11％）、1-10％（未经治疗的cHL）、所有等级的ALT升高（10％）。

3级或4级
周围感觉神经病（10％）、呕吐（3％）腹泻（3％）、腹痛（3％）、ALT增加（3％）、发热（3％）、便秘（2％）、口腔炎（2％）、周围运动神经病变（2％）、呼吸困难（1％）。

1-10％（其他适应症）
肢体疼痛（10％）、肌肉痉挛（9-10％）、皮肤干燥（4-10％）、寒意（4％）、恶心（3–4％）、呼吸困难（2-3％）、瘙痒（2–5％）、发热（2％）、咳嗽（2％）。

3或4级（pcALCL或MF）
周围感觉神经病（5％）、疲劳（5％）、腹泻（3％）、中性粒细胞减少症（2-3％）、虚弱（2％）、斑丘疹（2％）、全身性瘙痒（2％）、恶心（2％）、呕吐（2％）、血小板减少症（2％）。

上市后报告
1、血液及淋巴系统疾病：发热性中性粒细胞减少症。
2、胃肠道疾病：急性胰腺炎和胃肠道并发症（包括致死性结局）。
3、肝胆系统疾病：肝毒性，表现为丙氨酸氨基酸转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基酸转移酶（AST）升高。
4、感染：PML（进行性多病灶脑白质病），严重感染和机会性感染。代谢及营养障碍：高血糖。
5、呼吸、胸部和纵隔疾病：非感染性肺毒性，包括肺炎，间质性肺病和 ARDS（急性呼吸窘迫综合征）。
6、皮肤和皮下组织疾病：Stevens-Johnson 综合征，中毒性表皮坏死松解症，包括致死性结局。
7、全身性疾病和给药部位情况：外渗相关反应（局部反应包括皮肤发红、疼痛、肿胀、起泡或脱落。

最初两项Ⅱ期研究SG035-0003和SG035-0004证实了BV在经典霍奇金淋巴瘤（CHL）和系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）中的有效性。BV治疗复发或难治性CHL患者（102例）的ORR高达75%，而5年生存率达41%；治疗复发或难治性sALCL患者（58例）的ORR和5年生存率分别高达86%和60%。

后续在复发或难治性霍奇金淋巴瘤患者中进行的Ⅲ期研究AETHERA（329例）进一步证实，患者自体造血干细胞移植（ASCT）后，给予BV 16疗程巩固治疗，与安慰剂相比，显著改善患者的中位PFS（42.9 vs. 24.1个月，P=0.0013）。在其他CD30阳性淋巴瘤中，BV同样显示有效。

ALCANZA Ⅲ期研究（131例）结果显示，与经医师选择的治疗方案甲氨蝶呤或贝沙罗汀相比，BV治疗CD30阳性的皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）可显著提高患者持续≥4个月的ORR（13% vs. 56%，P<0.000 1），并延长患者的中位PFS（3.5 vs. 16.7个月，P<0.0001）。