达雷木单抗(Daratumumab)由强生公司开发,商品名兆珂(Darzalex)。达雷木单抗一种抗CD38的单克隆抗体,具有广谱杀伤活性,靶向结合多发性骨髓瘤细胞表面高度表达的跨膜胞外酶CD38分子,通过多种机制诱导肿瘤细胞的快速死亡。2015年11月16日获FDA批准上市,用于单药治疗复发和难治性多发性骨髓瘤成年患者,患者既往接受过包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的治疗且最后一次治疗时出现疾病进展。
【药品名称】
通用名:达雷木单抗
商品名称:Darzalex
全部名称:达雷木单抗,Darzalex ,daratumumab
【适应症】
用于多发性骨髓瘤的治疗(包括新诊断的多发性骨髓瘤以及复发/难治性多发性骨髓瘤)。
1、新诊断的多发性骨髓瘤:
(1)与硼替佐米,美法仑和泼尼松联合用于不适合自体干细胞移植(ASCT)的患者新诊断的多发性骨髓瘤;
(2)与来那度胺和小剂量地塞米松联用可用于新诊断为不适合ASCT的多发性骨髓瘤;
(3)与硼替佐米,沙利度胺和泼尼松联用可用于新确诊为ASCT的多发性骨髓瘤。
2、复发/难治性多发性骨髓瘤:
(1)对于接受至少3种疗法(包括蛋白酶体抑制剂(PI)和免疫调节剂(IMiD)或对PI和IMiD双重耐药的疗法)的多发性骨髓瘤患者,可以单药治疗;
(2)与硼替佐米和小剂量地塞米松联合治疗至少接受过1次治疗的多发性骨髓瘤;
(3)与来那度胺和小剂量地塞米松联用可治疗至少接受过1次治疗的多发性骨髓瘤;
(4)与泊马利度胺和小剂量地塞米松联合适用于既往接受至少2种治疗(包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂)的多发性骨髓瘤患者。
【药品规格】
注射液:100mg / 5mL(20mg / mL);400mg / 20mL(20mg / mL)。
【禁忌】
对药物或制剂成分过敏。
【贮藏】
1、未打开的小瓶,不含防腐剂,在2-8°C(36-46°F)冷藏;
2、避光,不要冻结,不要摇。
3、稀释溶液:
1)立即在室温15-25°C(59-77°F)和室内光线下使用;
2)稀释后的溶液可以在室温下保存长达15小时(包括输注时间);
3)如果不立即使用,在2-8°C(36-46°F)冷藏;
4)避光,不要冻结。
【制造药厂】
Johnson&Johnson美国强生。
【用法用量】
Darzalex通过IV注入静脉,推荐剂量为16 mg / kg静脉注射(按实际体重计算)。
剂量调整
肾功能不全
轻度至重度(CrCl 15-89 mL / min):无需调整剂量。
肝功能不全
轻度(总胆红素[TB] ULN或TB 1.5-3x ULN和任何AST):无需调整剂量;
严重(TB> 3倍ULN和任何AST):未知。
剂量注意事项
通知输血中心干扰血清学检测;
告知血库,患者已接受Daratumumab;
在开始治疗之前对患者进行类型和筛查。
【警告及注意事项】
输液反应
出现重度输液反应应中断输注,出现威胁生命的输液反应则永远终止输注Darzalex。
交叉匹配干扰红细胞抗体筛选
开始治疗前应筛选患者;告知血库患者曾接受Darzalex。
中性粒细胞减少
定期监测完整的血细胞计数治疗。监测患有中性粒细胞减少症的患者感染迹象。剂量可能需要延迟以允许中性粒细胞的恢复。
血小板减少症
在治疗过程中定期监测全血细胞数。剂量可能需要延迟以允许血小板恢复。
【特殊人群使用】
妊娠
1、风险总结:没有人数据告知妊娠期间DARZALEX使用的风险。未进行动物研究。但是,有临床考虑。不知道对适用人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险。在美国一般人群,主要出生缺陷和临床上认可妊娠流产的估计背景风险分别是2-4%和15-20%。
2、临床考虑:胎儿/新生儿不良反应。免疫球蛋白G1(IgG1)单克隆抗体被跨越胎盘转运。根据其作用机制,DARZALEX可能致胎儿骨髓或临巴样-细胞耗竭和减低骨密度。推迟给予活疫苗在子宫内暴露至DARZALEX至新生儿和婴儿直至完成血液学评价。
3、数据:动物数据。被基因上修饰消除所有CD38表达小鼠(CD38敲除小鼠)在出生时有骨密度减低在月龄5个月恢复。在食蟹猴妊娠期间暴露于影响白细胞群的其他单克隆抗体,婴儿猴有白细胞可逆性减低。
哺乳
风险总结:没有关于在人乳汁中daratumumab存在,对哺乳喂养婴儿影响,或对乳汁生成的影响的信息。已知在人乳汁中存在人IgG。已发表数据提示在哺乳乳汁中抗体没有实质量进入新生儿和婴儿循环。哺乳-喂养的发育和健康获益应与母亲的对DARZALEX临床需求和哺乳-喂养儿童来自DARZALEX或来自母体情况非任何潜在不良效应一并考虑。
生殖潜能妇女和男性
避孕:避免暴露至胎儿,生殖潜能的妇女治疗期间和f DARZALEX治疗停止后共3个月应使用有效避孕。
儿童使用
尚未确定DARZALEX在儿童患者中的安全性和有效性。
老年人使用
用推荐剂量的156例患者中,45%是65岁或以上,和10%是75岁或以上。这些患者和较年轻患者间未观察到安全性或有效性总体差别[见临床研究(14)]。
肾受损
根据一项群体药代动力学(PK)分析对预先存在肾受损患者无需剂量调整.
肝受损
根据一项群体PK分析,患者有轻度肝受损患者无需剂量调整(总胆红素[TB]1.0×至1.5×正常上限[ULN]或谷草转氨酶[AST]>ULN)。尚未曽在有中度至严重肝受损患者中研究Daratumumab (TB >1.5×ULN和任何AST。
是药三分毒,虽然达雷木单抗是目前治疗多发性骨髓瘤效果最好的药物之一,但是在使用的过程中他也是有一定的副作用的。
一、> 10%(单疗法)
1、淋巴细胞减少症(72%),中性粒细胞减少(60%),输液反应(48%)
2、血小板减少症(48%),贫血(45%),疲劳(39%)
3、3级淋巴细胞减少(30%),恶心(27%),背痛(23%)
4、发热(21%),咳嗽(21%),上呼吸道感染(20%)
5、3级贫血(19%),中性粒细胞减少症,等级3(17%)
6、鼻充血(17%),关节痛(17%),腹泻(16%)
7、便秘(15%),四肢疼痛(15%),呼吸困难(15%)
8、鼻咽炎(15%),食欲下降(15%),呕吐(14%)
9、肌肉骨骼胸痛(12%),头痛(12%),肺炎(11%)
二、> 10%(与波马利度和地塞米松联合治疗)
1、疲劳(50%),输液相关反应(50%),上呼吸道感染(50%)
2、咳嗽(43%),腹泻(38%),便秘(33%)
3、呼吸困难(33%),恶心(30%),肌肉痉挛(26%)
4、背痛(25%),发热(25%),失眠(23%)
5、关节痛(21%),呕吐(21%),寒意(20%)
6、震颤(19%),头痛(17%),周围水肿(17%)
7、低钾血症(16%),鼻充血(16%),虚弱(15%)
8、非心脏性胸痛(15%),肺炎(15%),高血糖症(13%)
9、焦虑症(13%),食欲下降(11%),疼痛(11%)
三、> 10%(来那度胺和地塞米松联合治疗)
1、中性粒细胞减少(91%),白细胞减少症(90%),淋巴细胞减少症(84%)
2、血小板减少症(67%),腹泻(43-57%),上呼吸道感染(27-65%)
3、输液相关反应(35-48%),贫血(47%),淋巴细胞减少症3-4级(15-44%)
4、便秘(41%),周围水肿(41%),疲劳(35-40%)
5、背痛(34%),虚弱(32%),恶心(24-32%)
6、呼吸困难(21-32%),咳嗽(17-30%),肌肉痉挛(26-29%)
7、支气管炎(20-29%),肺炎(26%),发热(20-26%)
8、周围感觉神经病(24%),食欲下降(22%),头痛(13-19%)
9、中性粒细胞减少症,3-4级(14-19%),尿路感染(18%),呕吐(16-17%)
10、感觉异常(16%),高血糖症(14%),低钙血症(14%)
11、白细胞减少症3-4级(10-14%),高血压(13%),寒意(13%)
四、> 10%(与硼替佐米,美法仑和泼尼松联合治疗)
1、血小板减少症(88%),中性粒细胞减少症(86%),淋巴细胞减少(85%)
2、上呼吸道感染(48%),贫血(47%),淋巴细胞减少症3-4级(12-46%)
3、中性粒细胞减少症,3-4级(10-34%),输液相关反应(28%)
4、血小板减少症3-4级(11-27%),周围水肿(21%),3级贫血(18%)
5、肺炎(16%),咳嗽(16%),呼吸困难(13%)
6、3级贫血(4-13%),3级肺炎(12%)
五、> 10%(与硼替佐米,沙利度胺和地塞米松联合治疗)
1、淋巴细胞减少(95%),白细胞减少症(82%),血小板减少症(81%)
2、中性粒细胞减少症(63%),淋巴细胞减少症3-4级(15-44%),贫血(36%)
3、输液相关反应(35%),恶心(30%),上呼吸道感染(27%)
4、发热(26%),支气管炎(20%),中性粒细胞减少症,3-4级(14-19%)
5、咳嗽(17%),呕吐(16%),白细胞减少症3-4级(10-14%)
六、1-10%(与波马利度和地塞米松联合治疗)
1、3级疲劳(10%),3级肺炎(8%),3级背痛(6%)
2、3-4级呼吸困难(1-6%),高血糖3级(5%),输液相关反应,等级3(4%)
3、3级骨痛(4%),腹泻3级(3%),3级震颤(3%)
4、低钾血症3级(3%),3级头晕(2%),呕吐,3级(2%)
5、3级失眠(2%),3级关节痛(2%),3级的肌肉骨骼胸痛(2%),
6、3级咳嗽(1%),肌肉痉挛,3级(1%),发热3级(1%)
七、1-10%(来那度胺和地塞米松联合治疗)
1、高血压(10%),血小板减少症,3-4级(5-9%),3-4级疲劳(<6%),
2、上呼吸道感染,3-4级(<6%),3级腹泻(5%),恶心3级(1-4%)
3、3-4级呼吸困难(<3%),输液相关反应,3-4级(<5%),发热3级(2%)
4、3-4级呕吐(<2%),上呼吸道感染,3级(1%),肌肉痉挛,3级(1%),3级支气管炎(1%)
八、1-10%(与硼替佐米,美法仑和泼尼松联合治疗)
1、高血压(10%),上呼吸道感染,3级(5%),高血压,3级(4%)
2、输液相关反应,等级3(4%),3级呼吸困难(2%),3级周围性水肿(1%)
3、1-10%(与硼替佐米,沙利度胺和地塞米松联合治疗),高血压(10%),高血压,3级(4%)
4、恶心3级(4%),输液相关反应(<3%),呕吐,3级(2%)
5、发热3-4级(<2%),3级支气管炎(1%),上呼吸道感染,3级(1%)
【治疗效果】
两个开放性临床试验证明了Darzalex的安全性与有效性。第一个临床试验有106名患者接受了Darzalex治疗,其中29%的患者达到了肿瘤完全消失或部分缩小,且该疗效平均持续了7.4个月。第二个临床试验有42名患者接受了Darzalex治疗,其中36%的患者达到了肿瘤完全消失或部分缩小。
一项I/II期试验的长期随访分析结果显示,博舒替尼为其它酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)耐药或抵抗的慢性期CML患者提供了更持久的响应,并且安全性良好。
本文对目前用于临床治疗 CML 的几种药物的疗效及安全性等进行了综述分析。