伊马替尼（Imatinib）

【药品名称】

通用名称：甲磺酸伊马替尼片

商品名称：格列卫(Glivec)

英文名称：Imatinib Mesylate Capsules

【适应症】
1、用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急变期；用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)的成人患者。

2、用于治疗成人复发的或难治的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)。

3、用于治疗嗜酸细胞过多综合症(HES)和/或慢性嗜酸粒细胞白血病(CEL)伴有FIPlLl-PDGFRα融合激酶的成年患者。

4、用于治疗骨髓增生异常综合症/骨髓增生性疾病(MDS/MPD)伴有血小板衍生生长因子受体(PDGFR)基因重排的成年患者。

5、用于治疗侵袭性系统性肥大细胞增生症(ASM)，无D816V c-Kit基因突变或未知c-Kit基因突变的成人患者

6、用于治疗不能切除，复发的或发生转移的隆突性皮肤纤维肉瘤(DFSP)。

7、用于Kit(CDll7)阳性GIST手术切除后具有明显发风险的成人患者的辅助治疗。极低及低复发风险的患者不应该接受该辅助治疗。

【性状】
本品为黄色至橘黄色片剂。

【规格】
100mg*120粒 400mg*30粒

【贮藏】
30℃以下保存。

【有效期】

24个月。

【执行标准】

进口药品注册标准JX20010473

【批准文号】

注册证号H20150112

【格列卫生产企业】

企业名称：Novartis Pharma Produktions GmbH

生产地址：Oeflingerstrasse 44,79664 Wehr,Germany

【禁忌症】
1.对本品过敏者禁用。

2.肝功能不全者慎用。

3.严重心力衰竭者慎用。

4.动物实验表明本品有致畸性，尚缺乏孕妇的用药资料，孕妇慎用。

5.可大量分泌人动物乳汁中，在人乳汁中的分布情况尚不清楚，哺乳期妇女慎用。

6.骨髓抑制者慎用。

7.病毒或细菌感染患者慎用。

8.胃肠功能紊乱者慎用。

【用法用量】

本品应口服，宜在进餐时服药，并饮一大杯水。通常成人每日一次。
儿童和青少年每日一次或分两次服用（早晨和晚上）。
不能吞咽片剂的病人（儿童），可以将片剂分散于水或苹果汁中。
建议怀孕期和哺乳期妇女在打开胶囊时，避免药物与皮肤或眼睛接触，或者吸入（见孕妇和哺乳期妇女），接触打开的胶囊后应立即洗手。

慢性粒细胞白血病病人的治疗剂量

成人: 对慢性期患者的推荐剂量为400毫克／日，对急变期和加速期患者为600毫克／日。 只要有效，就应持续服用。
如果血象许可，没有严重药物不良反应，在下列情况下剂量可考虑从400毫克／日增加到600毫克／日，或从600毫克／日增加到800毫克／日（400毫克，口服，分2次服用）
疾病进展：治疗至少3个月后未能获得满意的血液学反应，已取得的血液学反应重新消失。

三岁以上儿童及青少年：

到目前为止，儿童患者的用药经验有限。

依据成人的剂量，推荐日剂量为：慢性期260mg/m2(最大剂量：400mg)；
加速期和急变期340mg/m2(最大剂量：600mg)，制订儿童患者的每日推荐剂量，计算所得剂量一般应接近或在100mg左右， 12岁以下儿童的剂量一般应尽可能接近或在50mg左右。
尚无3岁以下儿童治疗的经验。

胃肠间质瘤（GIST）病人的治疗剂量

对不能切除和/或转移的恶性GIST患者, 本品的推荐剂量为400毫克/日。

在治疗后未能获得满意的反应，如果没有药物不良反应，剂量可考虑从400毫克／日增加到600毫克／日。

治疗时间： 对于GIST病人，本品应持续治疗，除非病情进展。 下列情况中必须调整剂量：

如果接受甲磺酸伊马替尼治疗过程中出现严重非血液学不良反应（如严重水潴留），应停药，直到不良反应消失，然后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。

严重肝脏毒副作用时剂量的调整： 如胆红素升高﹥正常范围上限3倍或转氨酶升高＞正常范围上限5倍，宜停止服用甲磺酸伊马替尼，直到上述指标分别降到正常范围上限的5或2.5倍以下。以后甲磺酸伊马替尼治疗可以减量后继续服用。成人每日剂量应该从400毫克减少到300毫克，或从600毫克减少到400毫克；儿童和青少年从260mg/m2减少到200 mg/m2或从340 mg/m2减少到260 mg/m2。

中性粒细胞减少或血小板减少时剂量的调整： 加速期或急变期（起始剂量600毫克／日或儿童和青少年340mg／m2／日）：如果出现严重中性粒细胞和血小板减少（中性粒细胞＜5×109／L和／或血小板＜10×109／L），应确定是否血细胞减少症与白血病有关（抽取骨髓或活检），如果血细胞减少症是由白血病引起的，建议剂量减少到400毫克／日或儿童和青少年260mg／m2／日。如果血细胞持续减少2周，则进一步减少剂量到300毫克／日或儿童和青少年200mg／m2／日，如血细胞持续减少4周，应停药，直到中性粒细胞≥1.0×109／L和血小板≥20×109／L。再用时剂量为300毫克／日或儿童和青少年200mg／m2／日。

CML慢性期及GIST患者（起始剂量400毫克／日或儿童和青少年260mg／m2／日）：当中性粒细胞＜0×109／L和／或血小板＜50×109／L时应停药，在中性粒细胞≥1.5×109／L和血小板≥75×109／L时应该恢复用药，治疗可恢复为剂量400毫克/日或儿童和青少年260mg／m2／日，如果再次出现危急数值，治疗中断后的重新治疗剂量减至300mg／日或儿童和青少年200mg／m2／日。

肝功能衰竭患者的剂量： 肝功能损害者甲磺酸伊马替尼的血浆浓度可能升高。由于目前尚无肝功能损害患者使用甲磺酸伊马替尼的临床资料，故无法提出剂量调整的建议。肝功能受损患者应慎用本品，严重肝功能衰竭患者应在认真权衡危险-效益比后，再使用本品。 肾功能衰竭和老年患者的剂量： 已知肌酐清除率可随年龄老化而降低，而年龄对本品的药代动力学无明显影响，由于尚未在肾功能损害患者中进行过临床试验，故无法提出剂量调整的建议。

1、已有报道，本品治疗的患者有明显的左心室射血分数(LVEF)减少,以及充血性心力衰竭的症状。在动物实验中显示，c-Abl酶抑制剂能引起心肌细胞的强烈反应．大鼠的致癌性试验中，已有心肌疾病的报道。

因此，对有心血管疾病危险或有心脏疾病的患者应严密监测，应用本品治疗的老年患者或有心脏疾病史的患者，应首先测左心室射血分数(LVEF)，在治疗期间，患者有明显的心衰症状应全面检查，并根据临床症状进行相应治疗。

2、甲磺酸伊马替尼治疗第一个月宜每周查一次全血象，第二个月每两周查一次，以后则视需要而定(如每2-3个月查一次)。若发生严重中性粒细胞或血小板减少，应调整剂量。

3、开始治疗前应检查肝功能(转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶)，随后每月查一次或根据临床情况决定，必要时应调整剂量。对轻、中、重肝功能损害患者应监测其血象和肝酶。肝功能衰竭患者甲磺酸伊马替尼的暴露量可能会增加。

4、肝功损害者慎用本品。

5、严重肝功能衰竭者在认真进行风险-效益比评估后，才能使用甲磺酸伊马替尼。应谨记GIST患者可能有肝转移，从而增加肝功能的损害。曾有一位常规服用对乙酰氨基酚治疗发热的患者死于急性肝衰竭。尽管准确的死因目前尚不知，同时服用甲磺酸伊马替尼和对乙酰氨基酚时需谨慎。

6、伊马替尼与大剂量化疗药合用时，已观察到一过性的肝毒性，患者转氨酶升高并出现高胆红素血症。化疗合用伊马替尼时，可能引起肝功能不全．要注意监测肝功。

7、同时服用甲磺酸伊马替尼和CYP3A4诱导剂可显著降低伊马替尼的总暴露量，因此增加潜在治疗失败的危险。因此应避免甲磺酸伊马替尼与CYP3A4诱导剂合用。

8、大约有2．5%新诊断CML患者服用甲磺酸伊马替尼时发生严重水潴留(胸水、水肿、肺水肿、腹水和浅表浮肿)，因此建议定期监测体重。应仔细评价体重的增加，必要时采取适当的支持治疗。特别是儿童患者，水潴留可能不出现可以识别的水肿。

9、水潴留可以加重或导致心衰，目前尚无严重心衰患者(按纽约心脏学会分类法的Ⅲ～IV级)临床应用甲磺酸伊马替尼的经验，对这些患者用本药要谨慎，青光眼的患者也应慎用。

10、已证实某些嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)伴有心脏损害的患者，出现心源性休克/左心室功能紊乱与使用伊马替尼有关。据报道，可以通过全身使用类固醇激素、循环支持治疗和暂时停用伊马替尼使病情改善。骨髓增生异常/骨髓增生性疾病及系统性肥大细胞增生症可能与高嗜酸性粒细胞浓度有关。

因此应考虑对HES/CEL的患者，MDS/MPD或高嗜酸性粒细胞引起SM的患者进行超声心动图检查及血清肌钙蛋白的测定。如果出现任何一项测量结果异常，应预防性的使用全身类固醇治疗(1-2 ㎎/kg)1-2周，并同时使用伊马替尼进行治疗。

11、在GIST临床试验中，报告有8例患者(5.4%)出现胃肠道出血和4例患者(2.7%)出现肿瘤内出血。根据肿瘤的部位不同，肿瘤内出血可能发生在腹腔内，也可能发生在肝内。这类患者的肿瘤内出血也有可能表现为胃肠道出血，因此，在治疗开始阶段应监测患者的胃肠道症状。

实验室检查

1、本品治疗期间应定期进行全血细胞计数检查。接受本品治疗的CML患者常伴发中性粒细胞减少症或血小板减少症。然而血细胞减少症的发生也取决于疾病分期，与CML慢性期患者相比，加速期CML或急变期更常见。此时应中断本品治疗或减量。

2、接受本品治疗的患者应定期监测肝功能(转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶)，若出现异常即应中断和/或减量。

3、本品及其代谢产物几乎不通过肾脏排泄。肌酐清除率(CrCL)随着年龄的增长而下降，但年龄对本品的药代动力学无显著影响。

4、肾功能不全患者的伊马替尼血浆暴露量似乎高于肾功能正常的患者，可能是由于这些患者的血浆中α酸性糖蛋白(AGP)-一种伊马替尼结合蛋白–水平增高所致。

伊马替尼的血浆暴露量与按肌酐清除率评价的肾功能不全无相关性，即与轻度(CrC-L：40-59 ml/min)和重度(CrCL：<20ml/min)肾功能不全无相关性。然而，正如用法用量中所建议的，如果患者不能耐受，可降低伊马替尼的起始剂量。

临床前研究表明，伊马替尼不易通过血脑屏障。尚未在人体进行过研究。

在大鼠2年的致癌研究结果已显示在阴颈包皮、阴蒂、肾和膀胱有癌变，没有在人体中发现有膀胱、肾癌增加的报道。

在本品治疗期间，对甲状腺切除患者用左甲状腺素治疗时，有甲状腺功能减退的报道，在这类患者中应监测其TSH水平。

儿童和青少年

己有报告显示接受伊马替尼的儿童和青春前期青少年出现发育迟缓。暂不知伊马替尼延长治疗对儿童发育的长期影响。因此，建议对使用伊马替尼的儿童的发育情况进行密切监测。

对驾驶员和机器操纵者能力的影响

尚无有关对驾驶员或机器操纵者能力可能发生的影响的信息和资料。该品不良反应提醒患者在治疗期间可能有头晕或视力模糊的症状，因此，当患者开车或操纵机器时应注意。

不良反应按发生率降序排列，采用下述规定：很常见(≥1/10)；常见(≥1/100，<1/10)；不常见(≥1/1000，<1/100)；罕见(≥1/10，000，<1/1000)；非常罕见(<1/10，000)，包括个案报告。

以下不良反应为CML和GIST临床研究中的发生率。

一、全身性异常

1、很常见：水潴留、周围浮肿(56%)、疲劳(15%)

2、常见：乏力、发热、畏寒、全身水肿、寒战、僵直

3、不常见：胸痛、不适、出血

二、传染病/感染

1、不常见：败血症、肺炎1、单纯疱疹、带状疱疹、上呼吸道感染、胃肠炎、鼻咽炎、鼻窦炎、蜂窝组织炎、流感、泌尿系统感染

2、罕见：真菌感染

三、血液与淋巴系统异常

1、很常见：中性粒细胞减少(14%)、血小板减少(14%)和贫血(11%)

2、常见：全血细胞减少、发热性中性粒细胞减少

3、不常见：血小板增多、淋巴细胞减少、骨髓抑制、嗜酸粒细胞增多、淋巴结病

4、罕见：溶血性贫血

四、代谢和营养失衡

1、常见：食欲不振

2、不常见：脱水、高尿酸血症、低钾血症、食欲增加、食欲降低、痛风、低磷酸盐血症、高钙血症、高血糖症、低钠血症

3、罕见：高钾血症、高镁血症

五、精神异常

1、常见：失眠

2、不常见：抑郁、焦虑、性欲降低

3、罕见：意识模糊

六、神经系统异常

1、很常见：头痛2(11%)

2、常见：头晕、味觉障碍、感觉异常、感觉减退

3、不常见：脑溢血、晕厥、周围神经病变、嗜睡、偏头痛、记忆损害、坐骨神经痛、腿多动综合症、震颤

4、罕见：脑水肿、颅内压增高、惊厥、视神经炎

七、眼部异常

1、常见：眼睑水肿、结膜炎、流泪增多、视力模糊、结膜下出血、眼干

2、不常见：眼刺激症状、眼痛、眶周浮肿、巩膜出血、视网膜出血、眼睑炎、黄斑水肿

3、罕见：视神经乳头水肿、玻璃体出血、青光眼、卡他症状

八、耳和迷路异常

不常见：头晕、耳鸣、听力丧失

九、心脏异常

1、不常见：心悸、充血性心力衰竭3、肺水肿、心动过速

2、罕见：心律失常、房颤、心跳骤停、心肌梗塞、心绞痛、心包积液、心包炎、急性心压塞

十、血管异常

1、常见：潮红4、出血4

2、不常见：血肿、高血压、低血压、四肢发冷、雷诺氏现象

3、罕见：血栓/栓塞

十一、呼吸道、胸和纵隔异常

1、常见：鼻衄、呼吸困难、咳嗽

2、不常见：胸腔积液5、咽喉痛、咽炎

3、罕见：胸膜痛、肺纤维变性、间质性肺炎、肺动脉高压、肺出血

非常罕见：过敏性休克

十二、消化系统异常

1、很常见：恶心(51%)、呕吐(25%)、腹泻(25%)、消化不良(13%)、腹痛6(14%)

2、常见：腹胀、胀气、便秘、胃食道返流、口腔溃疡、口干、胃炎

3、不常见：口腔炎、胃肠道出血7、黑便、腹水、胃溃疡、呃逆、暖气、食管炎、呕血、唇炎、吞咽困难、胰腺炎

4、罕见：结肠炎、憩室炎、肠梗阻、肿瘤出血/肿瘤坏死(特别是GIST患者)、胃肠穿孔、肠炎

十三、肝胆系统异常

1、常见：肝酶升高

2、不常见：黄疸、肝炎、高胆红素血症

3、罕见：肝衰竭9、肝坏死9

十四、皮肤和皮下组织异常

1、很常见：周身浮肿(32%)、皮炎/湿疹/皮疹(26%)

2、常见：颜面浮肿、眶周浮肿、瘙痒、红皮症、皮肤干燥、脱发、毛发稀少、盗汗、光过敏反应

3、不常见：脓疱疹、瘀斑、挫伤、多汗、荨麻疹、指甲断裂、紫癜、唇炎、皮肤色素沉着过多、皮肤色素沉着过少、牛皮癣、剥脱性皮炎、大疱疹、易瘀伤、毛囊炎、瘀点

4、罕见：急性发热性中性粒细胞皮病(Sweet综合征)、血管神经性水肿、小疱疹、指甲褪色、多形性红斑、白细胞碎裂性血管炎、Stevens-Johnson综合征、急性泛发性发疹性脓疱病(AGEP)

十五、骨骼肌、结缔组织和骨异常

1、很常见：肌痉挛、疼痛性肌痉挛(36%)、骨骼肌肉痛包括肌痛(14%)、关节痛、骨痛8

2、常见：关节肿胀

3、不常见：坐骨神经痛、关节肌肉僵硬

4、罕见：无血管坏死/髋关节坏死、肌无力、关节炎

十六、肾和泌尿系统异常

不常见：肾功能衰竭、肾区痛、尿频、血尿

十七、生殖系统和乳房异常

不常见：男性乳房女性化、勃起功能障碍、乳房增大、阴囊水肿、月经过多、经期紊乱、乳头疼痛、性功能障碍

十八、检查异常

1、很常见：体重增加

2、常见：体重减轻

3、不常见：血碱性磷酸酶增加、血肌酸磷酸激酶增加、血肌酸和血乳酸脱氢酶增加

4、罕见：血淀粉酶升高

十九、肺炎的不良反应在发生进展的CML和GIST患者中最常见。

1、在GIST患者中，头痛是最常见的不良反应。

2、以患者-年为基础的报告中，发生在进展的CML患者中的心脏事件较CML慢性期患者更常见，包栝充血性心力衰竭。

3、在GISl思者中，潮红是最常见出现不良反应，向GISl和发生进展的CML(CML-AP和CML-BC)患者中出血(血肿，出血)是最常出现的不良反应。

4、GIST患者和发生进展的CML(CML-AP和CML-BC)患者中胸腔积液较CML慢性期患者群更常见。

5、腹痛和胃肠道出血的不良反应在GIST患者中最常见。

6、CML患者中肌肉骨骼痛及相关不良事件多于GIST患者。

7、已有因肝衰竭和肝坏死导致死亡的病例报道。

8、GIST的辅助治疗

最常报告的不良反应与其它临床研究人群报告的相似，包括腹泻、疲劳、恶心、水肿、血红蛋白减少、皮疹、呕吐和腹痛。

在GIST辅助治疗中没有新发现的不良反应的报告。伊马替尼和安慰剂治疗的患者中分别有57名(17%)和11名(3%)因为不良反应停药。

停药时最常报告的不良反应为水肿、胃肠道功能紊乱(恶心、呕吐、腹胀和腹泻)、疲劳、低血红蛋白和皮疹。

以下为上市后临床应用中发生的不良反应报告，由于这些不良反应报告来自于样本量不确定的研究，故这些不良反应频率或与伊马替尼暴露量间的因果关系是不确定的。

1、神经系统异常

不常见：脑水肿

2、眼部异常

罕见：玻璃体出血

3、心脏异常

罕见：心包炎、心包填塞

4、血管异常

1）不常见：血栓/栓塞

2）非常罕见：过敏性休克

3）呼吸道、胸和纵隔异常

4）不常见：急性呼吸衰竭1、间质性肺炎

5、消化系统异常

1）不常见：肠梗阻、肿瘤出血/肿瘤坏死、胃肠穿孔2

2）罕见：憩室炎

6、皮肤和皮下组织异常

1）不常见：手足综合征

2）罕见：苔藓样角化病、扁平苔藓

3）非常罕见：中毒性表皮坏死松解症型药疹

7、骨骼肌、结缔组织和骨异常

1、罕见：无血管坏死/髋关节坏死、横纹肌溶解/肌病

2、不常见：儿童发育迟缓

8、生殖系统异常

1、非常罕见：黄体出血/卵巢囊肿出血，良性、恶性和不明确的肿瘤(包括囊肿和息肉)

2、罕见：肿瘤溶解综合征

9、已有晚期疾病、严重感染和其它严重合并症引起死亡的病例报道

10、已有胃肠穿孔引起死亡的病例报道

最早是用于有费城染色体易位的慢性骨髓性白血病，后来逐渐被发现对多种癌症有疗效。到2011年，该药已被美国FDA批准用于治疗10种不同癌症。对于慢性骨髓性白血病，位于第9和22对的染色体各自断裂一小段互换连接，造成骨髓细胞功能出现异常，大量制造不正常白血球，转位的染色体又称为“费城染色体”异常。伊马替尼可以有效地抑制费城染色体基因，使磷酸化反应无法被催化、染色体的功能丧失，从而抑制不正常的白血球增生。伊马替尼可与酪氨酸激酶活性位置结合，并阻止其活动。

通过伊马替尼及有类似作用机制的相关药物的开发，慢性粒细胞白血病患者的五年生存率提高了近一倍，从1993年的31%，到2003年至2009年的59%（格列卫于2001年由美国食品药品监督管理局FDA批准）。相比以前的药物，伊马替尼副作用较小，让很多患者过上正常的生活。伊马替尼治疗患有胃肠道基质肿瘤平均存活接近5年，之前则是9至20个月。

伊马替尼使慢性颗粒性细胞白血病患者的十年生存率从以前的不到50%，增加到了现在的90%左右，并且绝大多数患者可以正常工作和生活。