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2021年3月13日
索拉非尼

索拉非尼(多吉美)

全部名称:多吉美,索拉非尼,Sorafenib,Sorafenat,Soranib,Soranix,Nexavar

适应症: 1.不能手术的晚期肾细胞癌2.无法手术或远处转移的肝细胞癌3.分化型甲状腺癌

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索拉非尼(多吉美)说明书

通用名称:索拉非尼

商品名称:索拉非尼

全部名称:索拉非尼,索拉非尼,Sorafenib,Sorafenat,Soranib,Soranix,Nexavar 

1.索拉非尼适应症

1、治疗无法手术或远处转移的肝肿瘤细胞

2、治疗不能手术的肾肿瘤细胞

3、治疗对放射性碘治疗不再有效的局部复发或转移性、逐步分化型甲状腺患者

索拉非尼禁忌

对索拉非尼或药物的非活性成分有严重过敏症状的患者禁用。

索拉非尼是多种激酶抑制剂,体外试验显示它可抑制肿瘤细胞增殖和抗血管生成作用。

索拉非尼抑制肿瘤细胞的靶部位CRAF、BRAF、V600EBRAF、c-Kit、FLT-3和肿瘤血管靶部位的CRAF、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β。

RAF激酶是丝氨酸/苏氨酸激酶,而c-Kit、FLT-3、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β为络氨酸激酶,这些激酶作用于肿瘤细胞信号通路、血管生成和凋亡。

体内试验显示,在多种人肿瘤抑制裸鼠模型中,如人肝细胞肿瘤、肾细胞肿瘤中,可抑制肿瘤生长和血管生成。

索拉非尼多吉美为一种红色、薄膜衣片剂,多吉美规格为每片200mg。

索拉非尼多吉美治疗肾细胞癌的推荐剂量为400mg,每天2次,多吉美不可与食物同服(多吉美宜在进食1小时前或进食2小时后服药)。

制药厂商建议,除非索拉非尼多吉美疗效降低或患者不能耐受多吉美毒性反应,否则多吉美可以一直长期使用。

若患者出现多吉美药物不良反应,索拉非尼多吉美给药剂量可降低到400mg,每天1次或隔天1次。

● 心肌缺血和/或梗死:考虑暂时或永久终止索拉非尼。

● 出血:如出血需要医学干预,考虑终止索拉非尼。

● 高血压:治疗前6周,每周定期监测血压。后续治疗也应定期监测。

● 皮肤毒性:中断和/或降低剂量。出现重度或持续性皮肤毒性反应,或怀疑斯蒂文斯-约翰综合征和中毒性表皮坏死松解症时停止服药。

● 胃肠道穿孔:停止服用索拉非尼。

● QT间期延长:室性心律失常高风险患者定期监测心电图和电解质水平。

● 药物诱发肝毒性:定期监测肝功能;若出现无法解释的转氨酶升高,则停止服药。

● 胚胎毒性:建议育龄期妇女服药时避免怀孕。

● 分化型甲状腺癌(DTC)中促甲状腺素(TSH)损伤:每月监测一次TSH,(请仔细阅读本须知,按本须知或在医生指导下用药)在甲状腺癌患者中适用甲状腺替代治疗。

多吉美(索拉非尼)是一种口服的多激酶抑制剂,可抑制肿瘤细胞的生长,从而达到延长患者的生存期和提高患者生活质量的目的。2005年12月获得美国食品药品局(FDA)批准作为治疗晚期肾癌的一线药物上市。

多吉美(索拉非尼)是首个用于转移性肾癌(mRCC)的靶向药物。多吉美治疗肾癌的疗效如何?

一项TARGET研究评估索拉非尼于安慰剂作为mRCC患者接受细胞因子治疗进展后二线治疗的效果。共纳入了903名肾癌患者,被分成两组,分别服用多吉美和安慰剂。

结果显示,与安慰剂比较,索拉非尼可显著延长中位无进展生存时间PFS(5. 8个月 vs 2. 8个月)和中位总生存期OS(19.3个月 vs 15.9个月)。临床试验评估了国内患者中的疗效和安全性,结果显示客观缓解率ORR达到21%,中位PFS长达41周。

多吉美获批上市,开启了肾癌靶向治疗的新时代。多吉美具有明显的抗肿瘤活性,与其它药物联合应用显示了良好的耐受性和治疗前景。

靶向药都会伴随着一些副作用的出现,多吉美也不例外,有些副作用情况较轻微是比较好应对的,首先来说一些程度较轻的副作用以及它们的应对方法:

1. 高血压:高血压是多吉美常见的副作用,并且可能是严重的。建议患者在开始治疗的前6周内每周检查一次血压,然后定期检查血压。

2. 皮肤问题称为手足皮肤反应:这会导致手掌或脚掌红肿,疼痛,肿胀或起水泡。这种一般是采用涂抹的外服的药物,以及穿舒适的衣服鞋子的,并且勤换洗衣物。

3. 胸痛,气短,头晕或晕眩,有恶心或呕吐,或者出汗过多,请马上获得紧急救助并打电话给您的医生。

下面有一些较严重的副作用,患者服用多吉美出现以下这些情况,需要去医院就医,并且根据医生的建议是调整剂量或者停服:

1. 出血问题,严重时会导致死亡。

2.严重的皮肤和口腔反应,严重时可能会危及生命。

3.肝脏炎症(药物引起的肝炎)。 多吉美可能导致肝脏问题,可能导致肝衰竭和死亡。建议常做肝功能检测,发现变化立即通知医生。

一、抑制剂(CYP3A4)

酮康唑是CYP3A4的强抑制剂,健康男性志愿者使用酮康唑每日一次连续7天,同时口服多吉美(甲苯磺酸索拉非尼)单剂量每日50 mg,索拉非尼的平均AUC并未改变。所以CYP3A4抑制剂影响多吉美(甲苯磺酸索拉非尼)代谢的可能性很小。

二、诱导剂(CYP3A4)

尚无CYP3A4诱导剂影响多吉美(甲苯磺酸索拉非尼)药物代谢的临床资料。CYP3A4诱导剂(如利福平、贯叶连翘(或贯叶金丝桃,俗称圣约翰草)、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和地塞米松)可能加快多吉美(甲苯磺酸索拉非尼)的代谢,因此降低多吉美(甲苯磺酸索拉非尼)的药物浓度。

三、底物(CYP2C9)

华法林是CYP2C9的底物,通过比较服用多吉美(甲苯磺酸索拉非尼)和安慰剂的患者来评估多吉美(甲苯磺酸索拉非尼)对华法林的影响。与安慰剂组相比多吉美(甲苯磺酸索拉非尼)合用华法林的患者的平均PT-INR值并未改变。但患者合用华法林时应定期监测INR值。

四、和其他抗肿瘤药物的相互作用

临床试验中,多吉美(甲苯磺酸索拉非尼)和其他常规剂量的抗肿瘤药物进行了联合应用,包括吉西他滨,奥沙利铂,紫杉醇,卡铂,卡培他滨,阿奇素,伊立替康和多西他赛。多吉美(甲苯磺酸索拉非尼)不影响吉西他滨和奥沙利铂的药物代谢。

(1)紫杉醇(225 mg/m2)及卡铂(AUC=6)伴随本品(每日两次,每次≤400 mg)使用时(在使用紫杉醇/卡铂前后,停用本品3天),不会对紫杉醇的药代动力学造成显著影响。紫杉醇(225 mg/m2,每3周1次)及卡铂(AUC=6)联合本品(0.4g,每日两次,不间断本品给药)使用时,致使多吉美(甲苯磺酸索拉非尼)体内暴露量增加47%,紫杉醇体内暴露量增加29%,6-羟基紫杉醇体内暴露量增加50%。不会对卡铂的药代动力学造成影响。这些数据表明,当紫杉醇和卡铂伴随本品(在使用紫杉醇/卡铂前后,停用本品3天)使用时不需对剂量进行调整;而在合用并且本品未停用的情况下,本品和紫杉醇体内暴露量增高对临床的意义尚未知。

(2)卡培他滨(750 mg/m2–1050 mg/m2,每日2次,每21天为周期,于第1天-14天给药)联合本品(200 mg或400 mg,每天2次,不间断给药)给药时,没有导致本品体内暴露量的显著改变,但卡培他滨体内暴露量有15%-50%的增加,5-FU的体内暴露量有0%-52%的增加。卡培他滨和5-FU体内暴露量轻度至中度的增加,其临床意义尚未知。

(3)多吉美(甲苯磺酸索拉非尼)和阿霉素联合应用时可引起患者体内阿霉素的AUC值增加21%。索拉非尼和伊立替康合用时,由于伊立替康活性代谢物SN-38通过UTG1A1酶途径进一步代谢,两者合用导致SN-38的AUC升高67%-120%,同时伊立替康的AUC值升高26%-42%。与此相关的临床意义尚未知。

(4)多西他赛(75 mg/m2 或100 mg/m2,每21天一次)与多吉美(甲苯磺酸索拉非尼)(在21天治疗周期中,从第2天到第19天,0.2g或0.4g每日两次给药)联合应用时(索拉非尼在多西他赛用药时停用三天),可导致多西他赛的AUC增加36%-80%,Cmax提高16%-32%。建议本品与多西他赛联合应用时,需谨慎。

(5)新霉素是一种用于根除消化道菌丛的非全身吸收抗生素,它通过影响多吉美(甲苯磺酸索拉非尼)的肝肠循环(见临床药理学,代谢与清除)致索拉非尼的暴露量下降。健康志愿者中,接受5天新霉素治疗后,多吉美(甲苯磺酸索拉非尼)的平均生物利用度下降了54%。这种下降的临床意义尚不清楚。尚未对其他抗生素的效应进行研究,抗生素致多吉美(甲苯磺酸索拉非尼)暴露量下降效应很可能与其削弱葡糖醛酸糖苷酶活性有关。

五、CYP同工酶选择性底物

咪达唑仑、右美沙芬和奥美拉唑分别为细胞色素CYP3A4、CYP2D6和CYP2C19的底物。多吉美(甲苯磺酸索拉非尼)与上述三种药物联合应用不会改变它们的暴露量。这表明对于细胞色素P450的同工酶,多吉美(甲苯磺酸索拉非尼)既不是抑制剂也不是诱导剂。

在一项临床试验中,多吉美(甲苯磺酸索拉非尼)与紫杉醇联合用药导致6-羟基紫杉醇(由CYP2C8代谢的紫杉醇活性代谢物)体内暴露量的增加,而不是下降。这些数据表明本品可能不是CYP2C8的体内抑制剂。

试验11213是一项III期、国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究,包括了903名至少接受过一次化疗或免疫治疗的不能手术或转移性肾癌患者。主要研究终点是总生存期(OS)和无进展生存期(PFS),次要研究终点时肿瘤反应率(RR)。患者被随机分为两组,试验组多吉美(甲苯磺酸索拉非尼)0.4g,每日两次(N=451),对照组给予安慰剂(N=452)。两组的基线人口统计学特征是均衡的。接近一半的患者ECOG*评分为0,另一半的患者为MSKCC**低预后组(*ECOG:东部肿瘤协作组,**MSKCC:纽约斯隆·凯特琳纪念癌症中心)。
在中期分析时,有220例死亡事件发生,接受多吉美(甲苯磺酸索拉非尼)治疗的患者比接受安慰剂治疗的患者的OS延长了39%。风险比(索拉非尼组相对安慰剂组的死亡风险)的估计值是0.72(95%CI:0.55-0.95;P=0.018)。该分析结果没有达到预设的统计学显著水平(P[0.0005),将在获得后期生存数据时另作分析。
PFS分析中包括769名患者,试验组索拉非尼0.4g,每日两次(N=384),对照组给予安慰剂治疗(N=385)。通过独立的、影像学检查方法用RECIST标准(实体瘤疗效评价标准)对PFS进行分析,其结果是:多吉美(甲苯磺酸索拉非尼)疗组患者的中位PFS(167天)是安慰剂治疗组患者中位PFS的两倍(84天)

试验中还分析了不同亚组患者的PFS。这些亚组包括:年龄在65岁以上或以下;ECOG评分为0或1;MSKCC预后风险分类为1,既往的治疗是针对晚期转移性疾病还是早起疾病;确诊时间是在一年半以内还是一年半之前。试验证明,多吉美(甲苯磺酸索拉非尼)对PFS的影响在这些不同亚组之间是一致的,包括那些既往没有用白介素2或者干扰素治疗的患者中位PFS为172天,接受安慰剂的患者的中位PFS为85天。
研究者按照RECIST标准对672例患者进行了肿瘤反应率评价,多吉美(甲苯磺酸索拉非尼)组总体上没有导致肾癌特异症状(FKSI-10)或健康相关生活质量的恶化。试验结果显示,在进行了18周和24周的治疗之后,接受多吉美(甲苯磺酸索拉非尼)治疗的患者其FKSI-10总评分(分别是55%和44%)和FACT-G PWB评分(癌症治疗功能性评估)(分别是57%和47%)的改善高于安慰剂组(FSKI-10,分别是33%和21%;FACT-G PWB,分别是37%和21%)。

试验100391是一项随机、非连续的II期临床研究,以出现转移的恶性肿瘤的患者为研究对象,其中包括肾细胞癌(RCC)的患者(N=65)。试验的主要终点是随机后24周时无肿瘤进展的患者在全部患者中所占的比例。试验的结果表明,多吉美(甲苯磺酸索拉非尼)组的PFS和无肿瘤进展比例均显著高于安慰剂组,差异具有统计学意义。