维奈托克治疗慢性淋巴细胞白血病的结果和管理:美国真实世界研究

针对未经治疗的高风险和老年CLL患者的有效治疗方案——依鲁替尼和维奈托克的组合
2021年3月20日
慢性淋巴细胞白血病患者的福音:维奈托克与奥比妥珠单抗的联用将改善其无进展生存期
2021年3月21日
  • 疾病名称:白血病
  • 药品名称:伊布替尼(亿珂)
  • 文章类型:治疗效果
  • 研究人员探讨了维奈托克治疗早期进展的预后因素,重点关注维奈托克停药后的结果,并研究了停药后的治疗选择。

    1. 关于维奈托克

    维奈托克商品名为Venclexta,通用名为Venetoclax(VEN),异名维奈托斯、维尼托克,代号GDC-0199、ABT-199、GDC0199、RG7601,英文缩称VEN。维奈托克用于治疗患有慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、急性髓性白血病(AML)的患者。

    2.药物作用机制

    Venetoclax(Venclyxto)维奈托/维特克拉的活性药物成分为venetoclax,这是一种口服的B细胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)抑制剂,BCL-2在细胞凋亡(程序性细胞死亡)中发挥重要作用,可阻止一些细胞(包括淋巴细胞)的凋亡,并且在某些类型癌症中过度表达,与耐药性的形成相关。venetoclax旨在选择性抑制BCL-2的功能,恢复细胞的通讯系统,让癌细胞自我毁灭,达到治疗肿瘤的目的。

    3. 背景

    CLL患者中维奈托克的疗效、剂量递增和不良事件数据几乎全部来自临床试验。本研究的目的是更好地了解真实世界临床实践中使用维奈托克治疗的CLL患者的疾病特征和不良事件。研究人员探讨了维奈托克治疗早期进展的预后因素,重点关注维奈托克停药后的结果,并分析了停药后的治疗选择。

    患者特征

    确定了141名接受维奈托克治疗的CLL患者。男性和白人占大多数,比例分别为66%和87%。诊断时患者的中位年龄为59岁(范围30-88),开始维奈托克治疗时的中位年龄为67岁(范围37-91)。患者人群几乎全部由R/R CLL患者组成,只有2名(141%的141%)患者既往未接受过治疗。患者接受了中位数3种(范围0-11)治疗。18.4%(141名患者中的26名)的患者使用维奈托克联合治疗。维奈托克常与伊布替尼(36%),obinutuzumab(32%)和利妥昔单抗(24%)联合使用。在维奈托克治疗前,几乎89%的患者接受了B细胞受体信号转导抑制剂治疗;82%(n=115/141)接受了伊布替尼治疗。患者特征总结在上表中。

    该队列中的大多数患者具有至少一种传统上风险较低的特征:45%(n=61/136)患者染色体del(17p),26%(n=34/131)染色体11q缺失(del(11q)),44%(n=42/95)p53突变,26.8%(n=52/130)复杂核型异常(>3种染色体异常),26.8%(n=15/56)NOTCH1突变。31名患者(22%)同时存在del(17p)和TP53突变,16名患者(11%)存在del(17p)、TP53突变和复杂核型异常。

    维奈托克给药和不良事件(AE)

    对所有患者均进行了5周的维奈托克剂量递增。在剂量递增期间,85%(n=120/141)的患者达到最大日剂量400mg,75%(n=103/137)维持400mg作为长期稳定剂量。30%的患者出现剂量中断,21%的患者需要减少剂量。

    血液学事件是最常见的AE,近半数患者(47.4%,n=65/137)发生中性粒细胞减少症(定义为ANC<1000细胞/微升),三分之一的患者(36.0%,n=49/136)报告血小板减少症。其他AE包括肿瘤溶解综合征(TLS)(13.4%,n=18/134),中性粒细胞减少性发热(11.6%,n=16/138)和≥2级腹泻(7.3%,n=10/138)。维奈托克治疗期间11名患者(7.8%)报告了机会性感染,其中最常见的是肺孢子虫肺炎(PJP)(n=6),侵袭性真菌(n=2)和弓形虫病(n=2)。先前接受过激酶抑制剂治疗的患者发生了9例机会性感染,之前接受过伊布替尼治疗的患者发生了8例机会性感染,而接受过上述两种激酶抑制剂治疗的患者发生了6例机会性感染。从维奈托克开始到发生机会性感染的中位时间是5个月(0.2-16个月)。

    肿瘤溶解综合征(TLS):预防和住院

    在134名有TLS数据的患者中,44.8%为低风险(n=60),35.8%为中度风险(n=48),19.4%为高风险(n=26)。有89名(64.3%)在维奈托克治疗前通过CT扫描进行了淋巴结评估。为了尽量减少TLS的发生,几乎所有患者应用别嘌呤醇(低风险患者93.1%,中度风险87.5%,高风险100.0%),静脉注射生理盐水的患者比例类似(低风险82.1%,中度风险91.7%,高风险100.0%)。使用Rasburicase预防TLS的情况不同:低风险17.2%,中度风险31.3%,高风险46.2%。

    在剂量递增期间,无论风险类别如何,大多数患者都进行过一次或多次住院治疗。27名患者没有住院,低风险患者20/58名患者(34.5%),中度风险7/48名患者(14.6%)。在剂量递增阶段,所有高风险患者至少住院一次以监测和预防TLS。剂量递增期间低风险,中度风险和高风险患者住院的平均天数分别为1.5,1.7和3.1天。

    总体而言,(实验室和临床)TLS事件的发生率为13.4%(n=18/134),其中5例事件(3.7%)发生在低风险患者中,4例(3.0%)发生在中度风险患者中,9例(6.7%)发生在高风险患者中。在这些事件中,6例为临床TLS事件(2名低风险患者,1名中度风险患者和3名高风险患者;其中4名维奈托克给药剂量400mg),其余为实验室事件(n=12)。没有TLS患者需要血液透析。

    治疗结果

    整个队列的客观反应率(ORR)为72.1%,19.4%的患者达到完全反应(CR)。至最佳反应的中位时间为2.1个月。在以下高风险组中维奈托克的ORR相似:年龄≥65(ORR=74.3%),del(17p)(71.4%),接受过伊布替尼治疗(69.1%),BTK突变(91.6%)和PLCγ2突变(75.0%)患者。

    在7个月的中位随访期间,整个队列的中位PFS和OS尚未达到。12个月时,整个队列的预计无进展生存率和总生存率分别为68%和88%。TP53不完整【del(17p)和/或TP53突变】患者的PFS显著短于其他患者,而OS没有显著差异。

    在单变量分析中,TP53不完整是PFS较差的预测因子(HR 2.7,95%CI 1.08-6.7,P=0.034),但不是OS的预测因子(HR 1.78,95%CI.55-5.74,P=.332)。复杂核型异常(HR 1.36,95%CI 0.66-2.84,P=0.4),接受过伊布替尼治疗(1.74,95%CI 0.61-5.0,P=0.3)和IGHV未突变(HR 0.29,95%CI 0.04-2.3,P=0.25)与PFS较差无显著相关性。包括TP53中断,复杂核型异常和伊布替尼治疗的多变量分析中,TP53中断仍然是PFS较差的重要预测指标(HR 2.8,CI 1.22-6.4,P=0.03)。del(11q)的存在不影响OS,且对PFS有保护作用(HR 0.31,95%CI 0.11-0.90,P=0.03)。

    维奈托克停药和停药之后的治疗选择

    41名患者(29%)停用维奈托克。停药最常见的原因是疾病进展(53.8%,n=21),其次是不良事件(20.5%,n=9),其中三分之二是血液学不良事件。停药的其他原因包括:与进展疾病无关死亡(10.25%,n=4),第二癌(5.1%,n=2),医生/患者偏好(2.5%,n=1),Richter’s综合征转化(2.5%,n=1),计划的替代疗法包括靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T,2.5%,n=1)和移植(2.5%,n=1)。上表总结了维奈托克治疗后患者的治疗选择和结果。

    值得注意的是,患者中有17名(50%)停用维奈托克并且仍然存活,并不需要进行后续治疗。在停用维奈托克后尚未接受治疗的患者停药的原因包括:不良事件(n=6),CLL进展(n=4),继发于不良事件或进展的死亡(n=4),继发性恶性肿瘤(n=2),以及医生或患者偏好(n=1)。维奈托克停药后最常见的治疗选择是含伊布替尼疗法;24名患者中有5名(21%)接受伊布替尼治疗。用伊布替尼治疗的5名患者中有3名先前接受过伊布替尼治疗。在这5名患者中,1名患者部分反应,2名患者病情稳定,2名患者疾病进展。选择的其他疗法包括:利妥昔单抗单药治疗(12.5%,n=3),含蒽环类药物疗法(12.5%,n=3),同种异体干细胞移植(12.5%,n=3),含idelalisib疗法(8.3%,n=2)和CAR-T疗法(8.3%,n=2)。

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    维奈托克由美国艾伯维公司(AbbVie Inc)和瑞士罗氏公司(Roche Group)旗下的基因泰克(Genentech)公司合作研发,是第一个靶向B细胞淋巴瘤因子2(BCL-2)的选择性抑制药。2015年1月16日获得美国食品药品管理局(FDA)突破性药物和优先审评的地位,通过加速审批程序,于2016年4月11日获准上市,适用于业经治疗的慢性淋巴细胞白血病与难治性或复发性缺失17p突变基因的患者。

    4. 作用效果

    维奈托克是全球首款BCL-2抑制剂,单药时维奈托克可有效抑制BCL-2的功能,联合用药可增加癌细胞对药物的敏感性,大大提高PFS(无进展生存期),延长患者生存时间。

    5. 最新资讯

    Mazyar Shadman:医学博士,公共卫生硕士,临床研究部助理成员,Fred Hutchinson癌症研究中心,华盛顿大学医学院肿瘤内科助理教授,西雅图癌症治疗联盟血液学恶性肿瘤主治医师。

    在2019年的ASCO(美国临床肿瘤学会)年会会议上,Shadman 博士发言讨论了CLL14慢性淋巴细胞白血病(CLL)第三阶段试验结果的情况。

    在2019年的ASCO年会上,德国CLL14试验的结果被公布。在该试验中,未接受过治疗的患者被随机地分配接受两种组合的治疗:venetoclax(Venclexta,维奈托克)和obinutuzumab(奥比妥珠单抗)的联用组合与苯丁酸氮芥和obinutuzumab(奥比妥珠单抗)的联用组合。与后者相比,前者venetoclax(维奈托克)与obinutuzumab(奥比妥珠单抗)的联用组合在无进展生存期方面有显著改善。据此,Shadman说,这些数据已成为自2018年ASH年会以来CLL中最重要的数据。除此之外,他还表明这一研究结果对于慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、急性髓性白血病(AML)的治疗方案具有重大影响。

    该研究是FDA(美国食品药品监督管理局)批准venetoclax(维奈托克)在一线治疗的基础。该研究旨在针对患有合并症和肾功能不健全的患者。然而,该组合被批准用于所有CLL(慢性淋巴细胞白血病)患者。Shadman总结说,尽管该研究是针对特定亚群设计的,但每位患者都可能从中获益。维奈托克与奥比妥珠单抗的联用有显著的实验效果,对于广大慢性淋巴细胞白血病患者来讲,可谓是一大福音了。

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